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1941年1月4日，蒋介石在安徽南部的泾县挥兵8万，将新四军9000余人围困，经过七天七夜的交战，新四军寡不敌众。仅有2000人突围，大部分官兵被俘、失散或者阵亡，其中军长叶挺被俘，剐军长项英牺牲。这就是震惊中外的皖南事变。
1月17日，蒋介石发布命令。宣布新四军为“叛军”，取消新四军番号，下令进攻新四军江北部队。
1月18目，周恩来为《新华日报》写下“千古奇冤，江南一叶，同室操戈，相煎何急”的题词，抗议国民党政府破坏抗战、制造分裂的罪行。
与此同时，中国共产党在苏北盐城重建新四军军部，任命陈毅为代理军长，刘少奇为政治委员。随后，新四军扩编至9万余人。抗战结束时，新四军主力已发展到21万多人，地方武装9万余人，抗日根据地的面积25．2万多平方公里，对坚持华中抗战甚至全国抗战的胜利做出了不可磨灭的历史贡献。