《大掌门》故事发生在1936年的山东杨家埠。杨氏在杨家埠是个大姓，杨氏祖先靠一块古版打天下，此古版乃无价之宝，除历代掌门外无人见过，但传说甚多，因此便有着无尽的神秘色彩。为保住这块古版，祖训杨氏家族新当选的候选人必需具备“手艺精、家底厚、骨头硬”等三个先决条件，由上代掌门人开祠堂祭祖后，依家谱将象征掌门人权力的古版传给下一代掌门人。杨氏家族掌门人的位置也因此格外受世人瞩目。
这年恰逢杨氏家族开祠堂，换选新掌门人的时候，在外逃难多年的杨德龙突然带着漂亮的女人娜达莎出现在祠堂。在众人惊诧之中，杨德龙与同族兄弟杨德利比试闯三关竞争掌门人位置。
日本特务-秋田受命盗取古版，化名杨田秋，冒充黑龙江留日归国学生来到杨家埠，用计谋拜杨德龙为师学习刻版，借学画的机会骗取了杨德龙妹子杨丽春的情感。秋田占有了杨丽春，让杨丽春有了身孕。
自私、吝啬的杨德利一心想当掌门人，在秋田暗中帮助下，杨德利引进了日本石印机技术与刚正不阿的杨德龙相较量。杨德龙为了杨氏家族的利益，为保住祖宗传下来的艺术瑰宝，坚守品质第一的传统手工制作年画方式，亲手毁了自己家由娜达莎改良的印制设备，受到族人的尊重，被拥戴为掌门人。
杨德龙在情感上时而踌躇时而迟滞，这让同杨德龙拜过堂但未同过房的孙素云产生了嫉妒，也引起了杨德龙青梅竹马的神秘女人沈芳的猜疑。沈芳是一个颇为神秘的人物，有着复杂的社会背景，她与日本人有不共戴天之仇，发誓要帮杨德龙夺得古版。
“七七事变”爆发后，秋田率日本兵来到杨家埠，对杨德龙软硬兼施，逼迫杨德龙交出古版，缕缕失败后又生一计，威逼杨氏族推选杨德利当掌门人。在秋田宣布杨德利任新掌门人之时，做梦都想当掌门人的杨德利不失民族气节，宁死不当汉奸，含恨自尽。气急败坏的秋田带领日本兵在杨家埠开始了烧杀抢掠，强奸了寡妇顾秀秀、逼死了杨丽春、枪杀了孙素云。杨家埠民众在沈芳和杨德龙的带领下与日本侵略者展开了博斗。
于是，一场兄弟间、两个敌对民族间围绕古版产生的激烈斗争由此展开……